מולקולת ה-RNA שמעצבת מחדש את מפעל החלבונים של הטפיל

טפיל הלישמניה, המוכר בעיקר כטפיל הגורם למחלת שושנת יריחו, נדרש לשרוד בשתי סביבות מחיה שונות לחלוטין: תחילה בתוך גופו של זבוב החול, ולאחר מכן בתוך תאי מערכת החיסון של הפונדקאי. כדי לבצע את המעבר המורכב הזה בהצלחה, עליו לשנות את מערך החלבונים שהוא מייצר.

מחקר בינלאומי חדש, בהובלת זוכת פרס ישראל, פרופ' שולמית מיכאלי מהפקולטה למדעי החיים ע"ש מינה ואבררד גודמן והמכון לננוטכנולוגיה וחומרים מתקדמים באוניברסיטת בר-אילן, חושף כעת את המנגנון המפתיע שעומד מאחורי יכולת זו.

החוקרים גילו כי מולקולת RNA מסייעת לטפיל לעצב מחדש את הריבוזום – המכונה התאית המייצרת חלבונים – ובכך משפיעה על ההוראות הגנטיות שהוא מתרגם.

למעלה מ-100 שינויים בתוך הריבוזום

צוות המחקר בחן ריבוזומים משלושה מיני לישמניה במהלך שני השלבים המרכזיים במחזור החיים של הטפיל. הם זיהו למעלה מ-100 שינויים כימיים ב-RNAהריבוזומלי – החומר המרכיב את הליבה המבנית של הריבוזום. בעוד שרוב השינויים נותרו יציבים, מספר שינויים התרחשו דווקא בזמן המעבר מזבוב החול אל היונק הפונדקאי.

שינוי אחד ספציפי, המכונה Am479, התגבר בעקביות במהלך "שלב היונק". שינוי זה מונחה על ידי RNA גרעיני קטן הנקרא גם snoRNA. מולקולות מסוג זה מוכרות בדרך כלל ככאלה שמכוונות שינויים כימיים במיקומים מדויקים על גבי ה-RNA הריבוזומלי. אולם, המחקר החדש מראה של- snoRNAיש תפקיד משמעותי נוסף.

"עוזר קיפול" מולקולרי

המחקר מצא כי הוא פועל גם כמעין מלווה או עוזר קיפול(Chaperone), המסייע ל-RNA הריבוזומלי להתעצב למבנה תלת-ממדי מסוים.

כאשר החוקרים הפחיתו באופן דרסטי את כמות ה-snoRNA, הטפילים גדלו לאט יותר וייצרו פחות חלבונים. בנוסף, הם גילו שריבוזומים פעילים שחסרו לחלוטין את שינוי ה- Am479 כלל לא נוצרו, עובדה המצביעה על כך שהשינוי הוא קריטי לתפקודו התקין של הריבוזום.

באמצעות מיקרוסקופיה אלקטרונית קריוגנית (Cryo-EM) ברזולוציה גבוהה, גילו החוקרים שהגדלת כמות ה- snoRNAשינתה את המבנה של אזור אחר בריבוזום, הנקרא סליל 68. אזור זה ממוקם בסמוך לנתיב שבו משתמשות מולקולות ה-RNA במהלך ייצור החלבונים. 

כאשר החוקרים ביצעו מניפולציה ב- snoRNAכך שלא יוכל יותר לקיים אינטראקציה עם סליל 68, הריבוזום חזר ברובו למבנהו המקורי, קצב הגדילה של הטפיל השתפר, ורבים מהשינויים בייצור החלבונים התהפכו בחזרה.

שינוי קטן בעל השפעה רחבה

הגדלת כמות ה-snoRNA השפיעה על התרגום של יותר מ-1,000 מולקולות של RNA שליח. נראה כי הריבוזומים שעברו את השינוי טיפלו באופן שונה במולקולות tRNA מסוימות וב"מילים" גנטיות (קודונים). ייתכן שמנגנון זה הוא שמאפשר לטפיל לייצר חלבונים מסוימים ביעילות רבה יותר מאחרים, בזמן שהוא מסתגל לסביבת הפונדקאי החדש.

ממצאים אלו קוראים תיגר על התפיסה המסורתית הרואה בריבוזום מכונה פסיבית וקבועה. במקום זאת, הם מוכיחים שניתן להתאים ולשנות את מבנה הריבוזום על מנת לדייק ולכוונן את ייצור החלבונים.

אמנם המחקר אינו מציע בשלב זה טיפול חדש למחלת שושנת יריחו, אך הוא חושף מנגנון שחמק עד כה מעיני המדע, אשר עשוי להסביר כיצד טפילים מסתגלים ושורדים. אינטראקציות דומות של snoRNA נצפו גם באורגניזמים אחרים, כולל בבני אדם, מה שמרמז כי לתגלית עשויות להיות השלכות מדעיות רחבות בהרבה.

המחקר הובל במשותף על ידי פרופ' שולמית מיכאלי מאוניברסיטת בר-אילן, פרופ' עדה יונת ממכון ויצמן למדע וד"ר ק. שרמונגה רג'אן, יחד עם חוקרים מאוניברסיטת בר-אילן, מכון ויצמן למדע, אוניברסיטת דיוק, אוניברסיטת טוקיו מטרופוליטן, מכון פסטר ואוניברסיטת וירצבורג. המחקר התקבל לפרסום בכתב העת Nature Communications.