האם כבד מזדקן יכול ללמוד איך לחזור ולהיות צעיר?

במחקר חדש שפורסם בכתב העת Nature Communications, חוקרים מאוניברסיטת בר-אילן מראים כי חלק מהשינויים התאיים העמוקים הקשורים להזדקנות עשויים להיות גמישים מכפי שחשבנו בעבר. על ידי הגברת הפעילות של חלבון הנקרא SIRT6, שקושרו אליו בעבר סגולות של אריכות ימים והזדקנות בריאה, הצליחו החוקרים להשיב דפוסים מרכזיים בכבד המזדקן של עכברים למצב המזכיר את זה של עכברים צעירים. את המחקר הוביל פרופ' חיים כהן מהפקולטה למדעי החיים וממרכז סגול לחקר אריכות ימים בריאה באוניברסיטת בר-אילן, יחד עם הדוקטורנטים רון נגר וזכריה שוורץ.

ספר ההוראות שבתוך התא

כדי להבין את התגלית, כדאי לדמיין את ה-DNA כספר הוראות עצום. האתגר הניצב בפני התא אינו רק לשמור על הספר שלם, אלא גם לדעת אילו דפים צריכים להיות פתוחים, אילו צריכים להישאר סגורים, ומתי יש לקרוא כל הוראה. כל תא בגוף נושא את אותו ספר גנטי. למרות זאת, תא כבד יודע להתנהג כמו תא כבד, תא לב יודע לפעום, ותא מוח יודע לחשוב, לאותת ולזכור. ההבדל אינו טמון בספר עצמו, אלא בדרך שבה כל תא קורא אותו. 

הכרומטין הוא המבנה האורז את ה-DNA בתוך גרעין התא. כרומטין אינו משמש רק כמחסן אחסון; הוא מסייע לקבוע אילו גנים יהיו זמינים לשימוש ואילו יישארו שקטים. בתא כבד צעיר ובריא, המערכת הזו מאורגנת בקפידה: תוכניות ההפעלה הגנטיות הנכונות נגישות, והתא יכול לשמור על זהותו ותפקודו.

אולם עם הגיל, כך מצאו החוקרים, הארגון הזה מתחיל להתפרק. אזורים בכרומטין שהיו סגורים בעבר עלולים להיפתח, בעוד אזורים שהיו פעילים בעבר עלולים להיסגר. התוצאה היא שיבוש במערכת ההפעלה הפנימית של תא הכבד: גנים הקשורים לתפקוד תקין של הכבד עלולים לצאת מהקצב שלהם, בעוד שמסלולים הקשורים לדלקת ולהידרדרות עלולים להפוך לפעילים יותר.

החלבון SIRT6 נכנס לפעולה

SIRT6 הוא חלבון הפועל בתוך גרעין התא ומעורב בכמה תהליכים חיוניים, בהם תיקון DNA, ויסות גנים, מטבוליזם ותגובה לסטרס תאי. במהלך העשור האחרון, הוא הפך לאחד החלבונים המסקרנים ביותר בחקר ההזדקנות. פרופ' כהן וצוותו חוקרים את SIRT6 כבר שנים. בעבודות קודמות הם הראו כי הגברת הביטוי של SIRT6 בעכברים האריכה את תוחלת החיים שלהם ושיפרה מדדים בריאותיים רבים, כולל התפקוד המטבולי, הרכב הכימיה של הדם והיכולת לנצל מאגרי אנרגיה ביעילות רבה יותר בגיל מבוגר.

המחקר החדש הציב שאלה עמוקה יותר: האם SIRT6 יכול להשפיע על אחד המנגנונים הבסיסיים ביותר של ההזדקנות התאית עצמה – הדרך שבה ה-DNA נארז, נפתח ונקרא? התשובה, כפי שנצפתה בעכברים, הייתה מרעישה.

להחזיר את הסדר לכבד המזדקן

ראשית, בחנו החוקרים עכברים שהונדסו גנטית לבטא רמות גבוהות יותר של SIRT6 מגיל צעיר. בעכברים אלו, רבים מהשיבושים תלויי הגיל במבנה הכרומטין נמנעו, מה שאיפשר לתאי הכבד המבוגרים לשמר דפוסים שנראו דומים מאוד לאלו של בעלי חיים צעירים יותר. אך השאלה החשובה יותר הייתה האם SIRT6 יכול לעזור גם לאחר שתהליך ההזדקנות כבר החל.

שאלה זו קריטית משום שכל טיפול עתידי בבני אדם לא יתחיל מיום הלידה. הוא יצטרך לפעול בקרב אנשים מבוגרים, לאחר ששינויים תלויי גיל כבר התרחשו בגופם. כדי לבחון זאת, החוקרים איפשרו לעכברים להזדקן באופן טבעי. לאחר מכן, בגיל 24 חודשים – גיל המקביל בערך ל-70–80 שנים בבני אדם – הם הגבירו את פעילות ה-SIRT6 באופן ממוקד בכבד בלבד. בתוך חודש אחד, חלק ניכר מהשינויים שחלו בכרומטין עקב הגיל חזר לדפוס האופייני לגיל צעיר. ההשפעה לא הוגבלה רק למבנה אריזת ה-DNA. החוקרים צפו גם בירידה במדדי הדלקת ובשיפור במסלולים המטבוליים, עובדה המצביעה על כך שהכבד לא רק "נראה" צעיר יותר ברמה המולקולרית, אלא גם החזיר לעצמו היבטים של תפקוד צעיר.

כיוון מבטיח, אך עדיין לא תרופה

המימצאים מצביעים על אפשרות מרגשת: ייתכן שחלק מהשינויים תלויי הגיל ברקמות אינם חד-סטריים לחלוטין. לפחות בכבד של עכברים, נראה כי SIRT6 מסוגל לשקם חלק מהסדר התאי הולך לאיבוד בהדרגה עם הגיל. יחד עם זאת, החוקרים מדגישים כי מדובר בשלבים מדעיים מוקדמים. נכון להיום, אין טיפול מאושר בבני אדם המבצע התערבות מסוג זה, ונדרש מחקר נוסף לפני שניתן יהיה לתרגם את הממצאים לשימוש קליני.

ובכל זאת, המחקר מציע כיוון חדש ורב-עוצמה לתחום של הזדקנות בריאה. במקום להתמקד אך ורק בהארכת תוחלת החיים, העבודה מסמנת מטרה משמעותית בהרבה: שיפור הפיזיולוגיה והתפקוד של רקמות מבוגרות, כך שהשנים שנוספו לחיים יהיו גם שנים בריאות יותר. עבור פרופ' כהן, זהו לב העניין. המטרה אינה פשוט לגרום לאורגניזמים לחיות זמן רב יותר, אלא להבין כיצד פועלת ההזדקנות ברמתה הבסיסית ביותר, וכיצד המדע יוכל יום אחד לסייע לגוף המזדקן לתפקד בצורה טובה יותר.